Zielgerichtete Therapie („targeted therapies“)

Zielscheibe
© Dirk Kruse / pixelio.de

Definition: Was sind zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“)?

Unter dem Begriff „zielgerichtete Krebstherapien“, oftmals auch als „targeted therapies“ (engl. target = Ziel, therapies = Therapien) bezeichnet, verstehen Mediziner neuartige Therapien und Medikamente, die gezielt Tumorzellen angreifen. Diese unterscheiden sich von klassischen Krebstherapien wie der Chemotherapie. Bei der Chemotherapie kommen sogenannte Zytostatika („Zellgifte“) zum Einsatz. Diese Zellgifte greifen in das Zellwachstum ein und hemmen die Zellteilung. Zellen, die sich schnell und häufig teilen, sprechen daher besonders auf Zytostatika an, zum Beispiel Krebszellen.

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Die Chemotherapie hat jedoch den Nachteil, dass sie nicht zwischen Tumorzellen und gesunden Körperzellen unterscheidet. Das bedeutet, die Zellgifte greifen auch gesunde Zellen an. So kann es im Verlauf einer Chemotherapie zu unerwünschten, systemischen (den ganzen Körper betreffenden) Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall (Alopezie) kommen. Zielgerichtete Krebstherapien dagegen wirken maßgeschneidert auf bestimmte Angriffspunkte des Tumors, beispielsweise das Zellwachstum oder bestimmte Stoffwechselvorgänge. Da die gesunden Zellen des Körpers weitgehend geschont werden, treten infolge von zielgerichteten Krebstherapien weniger Nebenwirkungen auf.

Durchführung: Wie werden zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“) durchgeführt?

Zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“) ermöglichen eine „individualisierte Krebstherapie“: Jeder Tumor hat unterschiedliche Eigenschaften – das wirkt sich auch auf Stoffwechselvorgänge und somit auf die Wirkung von Krebsmedikamenten aus. Ob eine zielgerichtete Krebstherapie überhaupt greift, hängt daher maßgeblich von den individuellen Merkmalen des Tumors ab. Vor der eigentlichen Behandlung untersucht der Arzt daher das Erbgut und das Gewebe der Krebszellen, um charakteristische Merkmale des Tumors herauszufiltern. So entsteht ein „genetisches Profil“ des Tumors. Auf Basis dieser Analyse kann der Arzt dann entscheiden, ob – und wenn ja –, welche Substanzen für die zielgerichtete Krebstherapie infrage kommen.

Die meisten zielgerichteten Substanzen werden entweder in Tablettenform oder als Infusion in die Vene verabreicht. Die zielgerichteten Krebstherapien haben dabei unterschiedliche Angriffspunkte:

Zellwachstum

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Bei gesunden Zellen ist das Zellwachstum streng reguliert: Erst wenn die Zelle ein entsprechendes Signal erhält, fängt sie an, sich zu teilen. Im Gegensatz zu gesunden Zellen haben Krebszellen kein normales Zellwachstum – sie vermehren sich unkontrolliert. Ein häufiger Grund dafür ist eine Störung der Tyrosinkinasen. Das sind Eiweiße (Proteine), die in speziellen Rezeptoren der Zellmembran sitzen und eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung (Signaltransduktion) spielen. Dabei funktionieren sie wie ein Schalter: Bei Kontakt mit dem Signalmolekül werden die Tyrosinkinasen aktiv und bewirken so, dass das Signal ins Zellinnere gelangt. In mehreren Schritten erreicht das Signal dann den Zellkern, wo es das Zellwachstum anregt. In manchen Tumorzellen sind die Tyrosinkinasen besonders aktiv. Dadurch teilt sich die Zelle unkontrolliert. Tyrosinkinasehemmer sind Wirkstoffe, die gezielt die Aktivität der Tyrosinkinasen und damit das unkontrollierte Zellwachstum hemmen. Zugelassene Wirkstoffe sind beispielsweise Imatinib, Gefinitib und Erlotinib.

Auch andere Wirkstoffe greifen in Prozesse des Zellwachstums ein und verhindern so, dass die Krebszellen unkontrolliert wachsen. Zu diesen sogenannten Multikinasehemmern gehört unter anderem Sutinib. Neben diesen Wirkstoffen gibt es auch monoklonale Antikörper, die das unkontrollierte Zellwachstum stoppen können, zum Beispiel Trastuzumab und Cetuximab. Diese Medikamente eignen sich besonders für die zielgerichtete Krebstherapie von Personen, die vermehrt einen bestimmten Wachstumsrezeptor an der Zellmembran bilden (HER2).

Neubildung von Blutgefäßen (Angioneogenese)

Genau wie gesunde Zellen benötigen auch Krebszellen Sauerstoff und Nährstoffe aus dem Blut. Hierzu „zapfen“ sie die umliegenden Blutgefäße an. Mit zunehmendem Wachstum reicht die Blutversorgung durch die umliegenden Blutgefäße jedoch nicht mehr aus. Damit der Tumor weiterhin mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt wird, sendet er einen speziellen Botenstoff ins Blut, der die Bildung von neuen Blutgefäßen anregt (sog. Angioneogenese). Monoklonale Antikörper wie Bevacizumab oder bestimmte Tyrosinkinasehemmer, etwa Sorafenib, unterbinden diesen Prozess. Ist die Nährstoffzufuhr des Tumors unterbrochen, sind die Krebszellen unterversorgt – der Tumor „hungert aus“.

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Zelleigene „Müllabfuhr“

Jede Zelle hat eine eigene „Müllabfuhr“ – das sogenannte Proteasom. Aufgabe des Proteasoms ist es, verbrauchte oder fehlerhafte Eiweiße (Proteine) zu entsorgen. Krebszellen produzieren besonders viele Eiweiße und damit auch Abfall. Mithilfe sogenannter Proteasom-Hemmer können Ärzte diese zelleigene „Müllentsorgung“ der Krebszelle blockieren. Dies führt dazu, dass die Zelle Abfall anlagert und langsam abstirbt. Ein typischer Proteasom-Hemmer ist der Wirkstoff Bortezomib.

Der „programmierte Zelltod“ (Apoptose)

Zellen verfügen über einen Mechanismus, der Schäden am Erbgut (DNA) erkennt und daraufhin die Zellteilung stoppt, bis der Schaden behoben ist. Lässt sich der Fehler in der DNA nicht reparieren, leitet die Zelle den „programmierten Zelltod“ (Apoptose) ein. Die Zelle zerstört sich quasi selbst. Die Apoptose ist ein wichtiger Vorgang, der größere Mutationen des Erbguts verhindert, die unter anderem für die Entstehung von Krebs verantwortlich sind. Bei Krebszellen ist dieser Mechanismus gestört. Die Zelle kann keine Schäden der DNA erkennen und teilt sich ungehindert weiter. Ursache dafür sind chemische Veränderungen am Erbgut, sogenannte Methylierungen. Neuartige Medikamente – die Methylierungshemmer – sollen diese chemische Veränderung rückgängig machen, damit die Zelle wieder fehlerhafte DNA erkennt und die Apoptose einleiten kann. Methylierungshemmer sind zum Beispiel Azacytidine und Decitabine.

Erbgut der Zelle

Einige zielgerichtete Krebstherapien zielen darauf ab, den Tumor mithilfe von gefälschten Erbinformationen zu bekämpfen. In der Fachsprache heißen diese Ansätze auch Antisense-Strategien. Hierbei entwickeln Forscher kurze DNA-Abschnitte und schleusen diese in die Tumorzellen ein. Wenn die Tumorzelle das falsche DNA-Stück in das eigene Erbgut einbaut, entfalten diese Erbinformationen ihre Wirkung, beispielsweise hemmen sie das Zellwachstum des Tumors. Auch die Antisense-Strategien haben noch keine Zulassung für die zielgerichtete Krebstherapie.

Wirkung erst in der Zelle – Prodrugs

Forscher arbeiten außerdem an Medikamenten, die ihre Wirkung erst dann entfalten, nachdem sie von Krebszellen aufgenommen wurden. Diese sogenannten Prodrugs müssen im Körper zunächst umgewandelt werden, um zu wirken. Damit sie in die Krebszellen gelangen, ist zudem eine Substanz erforderlich, die den Wirkstoff in die Krebszellen einschleust.

Gut verpackt – länger wirksam

Auch um die „Hülle“ eines Wirkstoffs machen sich Wissenschaftler Gedanken, denn oft baut der Körper Krebsmedikamente recht schnell ab, einen Teil vielleicht auch schon, bevor das Mittel die Krebszellen überhaupt erreicht hat. Eine Strategie könnte daher darin bestehen, den Wirkstoff so zu „verpacken“, dass er im Körper leichter und gezielter zu den Krebszellen gelangt und dort effektiver wirken kann.

Anwendungsgebiete: Was sind die Anwendungsgebiete zielgerichteter Krebstherapien („targeted therapies“)?

Viele zielgerichtete Krebsmedikamente werden derzeit noch klinisch erforscht. Einige zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“) sind jedoch schon zugelassen und kommen bei folgenden Krebserkrankungen zum Einsatz:

In der Regel setzen Ärzte zielgerichtete Krebstherapien bei Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium ein. Eine Ausnahme ist beispielsweise die chronische myeloische Leukämie (CML). Häufig werden die zielgerichteten Krebstherapien auch mit einer Chemotherapie kombiniert. Aktuell prüfen Forscher, ob sich mit zielgerichteten Krebstherapien auch Tumoren in frühen Erkrankungsstadien behandeln lassen.

Risiken und Komplikationen: Welche Risiken bergen zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“)?

Zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“) greifen in Stoffwechselprozesse ein, die verstärkt in Tumorzellen ablaufen. Dadurch werden gesunde Zellen weitgehend geschont. Dennoch sind die eingesetzten Wirkstoffe nicht komplett frei von Nebenwirkungen. Zu den unerwünschten Folgen einer „targeted therapy“ zählen zum Beispiel:

Weitere Informationen

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Autor: Miriam Lossau, Pascale Huber
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Datum der letzten Aktualisierung: Dezember 2017
Quellen:
Deutsches Krebsforschungszentrum. Krebsinformationsdienst: Zielgerichtete Krebstherapien: „Targeted Therapies“. www.krebsinformationsdienst.de (Abruf: 12/2017)
Deutsches Krebsforschungszentrum. Krebsinformationsdienst: Zielgerichtete Krebstherapie, „targeted therapy“: Nebenwirkungen an der Haut. www.krebsinformationsdienst.de (Abruf: 12/2017)
Deutsches Krebsforschungszentrum. Krebsinformationsdienst: Zielgerichtete Krebstherapien: Wie funktionieren sie? www.krebsinformationsdienst.de (Abruf: 12/2017)
Deutsche Krebsgesellschaft: Zielgerichtete Therapie beim Brustkrebs. www.krebsgesellschaft.de (Abruf: 12/2017)
Mutschler, E. et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2012